新型CAR-T疗法GD2-CART01有效治疗儿童神经母细胞瘤

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近日，顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了一项实体瘤细胞疗法的重要医学进展。创新靶向GD2蛋白的CAR-T疗法GD2-CART01在1/2期临床试验中展现积极结果，63%患有复发性或难治性高风险神经母细胞瘤的年轻患者对疗法产生应答，且试验的安全性特征与过往其他CAR-T疗法类似，没有观察到高级别的治疗相关毒性反应。


神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤。有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占儿童肿瘤的6-10%，儿童肿瘤死亡率的15%。对于4岁以下儿童，每一百万人口的死亡率为10例；对于4-9岁儿童，每一百万人口的死亡率为4例。神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位，其最常见的发生部位是肾上腺。神经母细胞瘤的初发症状不典型，因此在早期诊断有所困难。比较常见的症状包括疲乏，食欲减退，发烧以及关节疼痛。肿瘤所导致的症状取决于肿瘤所处的器官以及是否发生转移。
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。GD2在神经母细胞瘤的细胞表面高度表达，为潜在的治疗靶点。为了增加治疗效力与疗效，GD2-CART01在设计上包含了两个共刺激结构域——CD28和4-1BB。此外，GD2-CART01当中还包含了自杀基因的序列编码，这使得研究人员可以在发生药物无法控制的严重或危及生命毒性的情况下，激活自杀基因以消灭CAR-T细胞。


该研究共有27名前序经过多种治疗的神经母细胞瘤儿童（12名患有难治性疾病，14名患有复发性疾病，1名在一线治疗结束时完全缓解）被纳入并接受GD2-CART01。未观察到生成GD2-CART01失败的情况。在试验的第一阶段探索了三种剂量水平，没有记录到剂量限制性毒性作用。
27名患者中有20人（74%）出现细胞因子释放综合征，20名患者中19人（95%）出现轻度细胞因子释放综合症。在1名患者中，自杀基因被激活，GD2-CART01被迅速消除。GD2靶向CAR T细胞在体内扩增，在输注后30个月内，27名患者中有26名在外周血中可检测到（中位持续时间为3个月）。17名儿童对治疗有反应（总体反应为63%）；9名患者完全缓解，8名患者部分缓解。在接受推荐剂量的患者中，3年总生存率和无事件生存率分别为60%和36%。研究结论表明，GD2-CART01用于治疗高危神经母细胞瘤是可行和安全的。产生了与治疗相关的毒性作用，自杀基因的激活控制了副作用。GD2-CART01可能具有持续的抗肿瘤作用。
论文的通讯作者，圣心天主教大学儿科学教授Franco Locatelli博士评论：“我们的结果显示，CAR-T细胞可以成为一种有效的治疗选择，不仅适用于血液系统恶性肿瘤患者，也适用于实体瘤患者。”
参考资料：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37018492/
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